Описание

Флуконазол таб

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: флуконазол является производным триазола с фунгистатическим эффектом, который специфически ингибирует синтез эргостерола в клетках грибов, угнетая ферменты системы цитохрома Р450. Это приводит, как считают, к возникновению дефектов в клеточной мембране. Диапазон его применения охватывает ряд патогенов, включая Candida albicans, Cryptococcus spp. и дерматофиты. Candida krusei, Candida glabrata резистентны к флуконазолу. Флуконазол неэффективен относительно лечения инфекций, вызванных видами Aspergillus.
После перорального применения флуконазол хорошо всасывается. Абсолютная биодоступность — около 90%. Прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч. Равновесная концентрация (на уровне 90%) достигается через 4–5 дней при приеме 1 раз в сутки. Если в 1-й день лечения принять ударную (в 2 раза выше, чем обычная) дозу флуконазола, такая концентрация достигается уже на 2-й день. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. После применения 200 мг флуконазола максимальная концентрация в плазме крови составляет 4,6 мг/л, равновесная концентрация в плазме крови через 15 дней — 10 мг/л. После применения 400 мг флуконазола максимальная концентрация в плазме крови составляет 9 мг/л, равновесная концентрация в плазме крови через 15 дней — 18 мг/л.
Объем распределения флуконазола отвечает общему содержанию воды в организме, он легко проникает во все жидкости организма и через ГЭБ. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%). Концентрация в слюне соответствует концентрации в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрация флуконазола в СМЖ составляет 80% соответствующей концентрации в плазме крови.
В роговом пласте, эпидермисе кожи концентрации флуконазола выше, чем в сыворотке крови. Флуконазол кумулируется в роговом пласте кожи. При приеме в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом пласте после 2 доз составила 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема 2-й дозы — 7,1 мкг/г.
Флуконазол выводится главным образом почками. Около 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не установлены. Период полувыведения из плазмы крови составляет 30 ч.
У детей флуконазол выводится быстрее, чем у взрослых. Период полувыведения у детей и подростков в возрасте 5–15 лет — 15,2–17,6 ч.

ПОКАЗАНИЯ: Криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие формы этой инфекции (например легочные, кожные). Профилактика криптококкоза у больных СПИДом, пациентов после трансплантации органов, которые получают терапию иммуносупрессантами.
Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции (поражение брюшной полости, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевыводящих путей). Профилактика кандидоза у пациентов со злокачественными новообразованиями, которые получают цитостатическую и иммуносупрессивную терапию и склонны к таким инфекциям вследствие химио- или лучевой терапии.
Кандидоз слизистых оболочек: ротоглотки, пищевода, неинвазивный бронхолегочный кандидоз, кандидурия, хронический атрофический кандидоз ротовой полости (вызванный использованием зубных протезов). Профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом.
Генитальный кандидоз, включая вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, и кандидозный баланит. Профилактическое применение с целью снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза.
Дерматомикозы — микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай, эпидермофития ногтей (онихомикоз) и кандидозные поражения кожы.
Эндемические микозы — кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормально функционирующей иммунной системой.

ПРИМЕНЕНИЕ: суточная доза Кандизола зависит от этиологии и тяжести грибковой инфекции. Лечение инфекций, требующих многоразового приема препарата, следует продолжать до полного исчезновения клинических и лабораторных признаков заболевания. Пациенты со СПИДом и криптококковым менингитом или с рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно нуждаются в поддерживающей терапии для предупреждения рецидивов.
Капсулы принимают до или во время еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости.
Взрослые
При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день назначают 400 мг, затем продолжают лечение, применяя дозы 200–400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность терапии обычно составляет 6–8 нед.
С целью профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать длительно.
При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других формах инвазивной кандидозной инфекции доза, как правило, составляет 400 мг в первые сутки, а далее — по 200 мг/сут. В зависимости от степени выраженности клинического эффекта дозу можно повысить до 400 мг/сут. Продолжительность терапии зависит от клинического эффекта.
При орофарингеальном кандидозе обычная доза составляет 50–100 мг 1 раз в сутки в течение 7–14 дней. Если необходимо, терапию можно продолжить пациентам с иммунодефицитными состояниями.
Для предотвращения рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после полного курса основной терапии Кандизол можно назначить в дозе 150 мг 1 раз в неделю.
При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с использованием зубных протезов, обычная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней.
При других кандидозных инфекциях слизистой оболочки (кандидозный эзофагит, неинвазивная бронхолегочная инфекция, кандидурия, кожно-слизистый кандидоз и др.), за исключением генитального кандидоза, обычная эффективная доза составляет 50–100 мг/сут в течение 14–30 дней.
При вагинальном кандидозе Кандизол принимают однократно в дозе 150 мг.
Для снижения частоты возникновения повторного вагинального кандидоза можно применять дозу 150 мг 1 раз в месяц. Продолжительность лечения определяется индивидуально, но должна составлять 4–12 мес.
Для лечения кандидозного баланита флуконазол применяют однократно в дозе 150 мг.
Для профилактики кандидоза рекомендованная доза Кандизола составляет 50–400 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции.
При наличии высокого риска генерализованной инфекции (например, у больных с подозрением на выраженную и длительную нейтропению) рекомендованная доза составляет 400 мг 1 раз в сутки. Кандизол назначают за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжают лечение еще в течение 7 сут после того, как количество нейтрофилов увеличилось до 1000 клеток в 1 мм3.
При кожных инфекциях, которые включают разноцветный лишай, микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз и кандидозные поражения кожи, рекомендованная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки или 150 мг 1 раз в неделю. Обычно лечение продолжается в течение 2–4 нед, но при микозе стоп может длиться до 6 нед.
При онихомикозе (микоз ногтей) рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение нужно продолжать, пока пораженный ноготь не заменится (вырастет здоровый). Период восстановительного роста ногтей рук и ног в норме длится 3–6 и 6–12 мес соответственно. Этот процесс может варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей и возраста пациента.
При системных эндемических микозах флуконазол назначают в дозе 200–400 мг/сут. Лечение может продолжаться до 2 лет.
Дети. Пероральное применение в виде капсул возможно у детей в возрасте старше 5 лет, в дозе 150 мг — у детей в возрасте старше 16 лет.
Продолжительность терапии у детей, как и при соответствующих инфекциях у взрослых, определяют индивидуально в зависимости от клинического и антимикотического эффекта флуконазола.
У детей препарат не следует применять в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Кандизол применяют ежедневно 1 раз в сутки.
При кандидозе слизистых оболочек рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут. С целью более быстрого достижения равновесных концентраций флуконазола в сыворотке крови в первый день может быть назначена доза 6 мг/кг/сут.
Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендованная доза составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.
Для профилактики грибковых инфекций у больных с угнетенным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химио- или лучевой терапии, флуконазол назначают по 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении.
Лица пожилого возраста. Если функция почек не нарушена, следует рекомендовать обычный режим дозирования. Для пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина ?50 мл/мин) режим дозирования должен соответствовать приведенному ниже.
Применение у пациентов с нарушением функции почек. Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном приеме менять дозу не следует. Больным (в том числе детям) с нарушением функции почек при многоразовом применении препарата необходимо в первый день ввести ударную дозу, которая составляет 50–400 мг.
После введения ударной дозы суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по таблице.Клиренс креатинина (мл/мин) Процент рекомендованной дозы
50 100%
11–50 (без диализа) 50% — каждые 24 ч или 100% — каждые 48 ч
При хроническом диализе 100% после каждой процедуры диализа

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: индивидуальная повышенная чувствительность к флуконазолу или вспомогательным веществам, или другим азольным соединениям.
Пациентам, принимающим флуконазол, противопоказано назначение цизаприда, терфенадина, астемизола, пимозида и хинидина.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
Общие: утомляемость, недомогание, астения, озноб.
Со стороны ЦНС: головная боль, редко — судороги, головокружение, парестезия, тремор.
Со стороны кожи и ее придатков: сыпь, зуд, очень редко — синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, полиморфная эритема.
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, боль в животе, диарея.
Со стороны желчевыделительной системы: токсические поражения печени, повышение уровней АлАТ и AсАT, ЩФ.
Со стороны кроветворной и лимфатической систем: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия, включая ангионевротический отек, опухание лица и зуд кожи, крапивница.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение интервала Q–T, желудочковая аритмия.
Чаще всего побочные явления возникали у ВИЧ-инфицированных пациентов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: в единичных случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими поражениями печени (главным образом у лиц с тяжелыми сопутствующими заболеваниями). В случае возникновения гепатотоксических эффектов, связанных с приемом флуконазола, не отмечена явная зависимость их от общей суточной дозы, продолжительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола, как правило, было обратимым, признаки его исчезали после прекращения терапии. Необходимо наблюдать больных, у которых во время лечения флуконазолом изменяются показатели функции печени. При появлении клинических признаков поражения печени препарат необходимо отменить.
Во время лечения Кандизолом у больных очень редко отмечали эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которую можно связать с лечением флуконазолом, препарат следует отменить.
При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями эти пациенты требуют пристального наблюдения, и при появлении буллезных поражений или мультиформной эритемы препарат отменяют.
В единичных случаях, как и для других азолов, зарегистрированы анафилактические реакции.
Отдельные азолы, включая флуконазол, увеличивают интервал Q–T на ЭКГ.
Лицам с потенциальной склонностью к аритмии флуконазол следует назначать с осторожностью.
Препарат не следует назначать пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Лечение можно начинать до получения результатов микологических лабораторных исследований, но при их получении необходима соответствующая коррекция фунгицидной терапии.
Дети. Пероральное применение препарата в виде капсул возможно у детей в возрасте старше 5 лет, в дозе 150 мг — в возрасте старше 16 лет.
Применение в период беременности или кормления грудью. Флуконазол в рекомендованных дозах не следует применять в период беременности, даже в коротких схемах лечения, за исключением случаев развития опасных для жизни грибковых инфекций, если ожидаемая польза для матери превышает риск для плода. Флуконазол проникает в грудное молоко. Кормление грудью можно продолжать после одноразового применения 200 мг Кандизола или в более низкой дозе. После повторного применения или после приема флуконазола в высокой дозе кормление грудью необходимо прекратить.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Не влияет.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
Противопоказанные комбинации флуконазола с нижеследующими препаратами
Цизаприд — при одновременном применении с флуконазолом возможны нарушения сердечной функции, включая двунаправленную желудочковую тахикардию. Сочетанное лечение флуконазолом и цизапридом противопоказано.
Астемизол, терфенадин — в связи с возникновением серьезной сердечной аритмии, увеличением интервала Q–T одновременное применение этих препаратов с флуконазолом противопоказано.
Лекарственные препараты, влияющие на метаболизм флуконазола
Гидрохлоротиазид — тиазидные диуретики могут приводить к повышению концентраций флуконазола в плазме крови на 40%.
Рифампицин — одновременный прием флуконазола и рифампицина приводит к сокращению периода полувыведения флуконазола.
Влияние флуконазола на метаболизм других лекарственных средств
Флуконазол является потенциальным ингибитором изоэнзима CYP 2C9 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором CYP 3A4. При одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения концентраций в плазме крови других лекарственных препаратов, которые метаболизируются CYP 2C9 или CYP 3A4 (например алкалоидов спорыньи, хинидина, альфентанила, амитриптилина). Фермент-ингибирующий эффект флуконазола может длиться еще 4–5 дней после окончания лечения.
Антикоагулянты — одновременное применение флуконазола во время лечения варфарином в 2 раза увеличивало протромбиновое время.
Бензодиазепины — одновременное применение флуконазола с мидазоламом или триазоламом увеличивает период полувыведения последних, поэтому наблюдали потенцированный и пролонгированный эффект бензодиазепинов.
Антагонисты кальциевых каналов — дигидропиридины, включая нифедипин, никардипин, амлодипин и фелодипин, — метаболизируются посредством CYP 3A4. При одновременном применении с флуконазолом возможно повышение их концентрации в сыворотке крови.
Карбамазепин — в связи с ингибирующим влиянием флуконазола на CYP 3A4 одновременное применение с карбамазепином может привести к повышению уровня последнего в плазме крови.
Циклоспорин — флуконазол в дозе 200 мг обусловливает клинически значимое повышение концентрации циклоспорина в плазме крови.
Галофантрин — препараты, ингибирующие CYP 3A4, приводят к замедлению метаболизма галофантрина.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — одновременное применение флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин, симвастатин, флувастатин) повышает риск развития миопатии.
Лозартан — одновременное применение с флуконазолом приводит к повышению концентрации лозартана и снижению концентрации его активного метаболита в плазме крови.
Пероральные контрацептивы — флуконазол в дозе 50–200 мг существенно не влиял на эффективность комбинированных противозачаточных средств для перорального применения.
Фенитоин — при сочетанном применении флуконазола и фенитоина концентрация последнего повышается, поэтому необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови и при необходимости корригировать его дозу.
Преднизон — пациентам, у которых применяли продолжительную терапию флуконазолом сочетанно с преднизоном, при отмене флуконазола необходим тщательный контроль относительно признаков недостаточности надпочечников.
Рифабутин — сочетанное применение флуконазола с рифабутином приводит к повышению уровней рифабутина в сыворотке крови.
Препараты сульфонилмочевины — флуконазол при одновременном приеме увеличивал период полувыведения хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и тольбутамида у здоровых добровольцев.
Такролимус — при сочетанном применении флуконазола и такролимуса описаны случаи повышения нефротоксичности последнего.
Теофиллин — флуконазол повышает концентрацию теофиллина в плазме крови. При лечении флуконазолом больных, применяющих теофиллин в высоких дозах, необходимо наблюдать за возникновением симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует корригировать надлежащим образом.
Триметрексат — флуконазол угнетает метаболизм триметрексата и служит причиной повышения его концентрации в плазме крови.
Зидовудин — результаты кинетических исследований свидетельствуют о повышении уровня зидовудина, который был связан со снижением преобразования последнего в его основной метаболит. Больные, применяющие такую комбинацию, требуют наблюдения с целью выявления побочного действия зидовудина.
Лекарственные средства, которые удлиняют Q–T-интервал, — флуконазол может индуцировать увеличение Q–T-интервала, поэтому при применении его с препаратами, которые пролонгируют Q–T-интервал, необходим тщательный мониторинг пациентов, поскольку нельзя исключить аддитивных эффектов.
Амфотерицин В — учитывая механизм действия обеих противогрибковых препаратов, не исключен антагонизм между амфотерицином В и флуконазолом. Клинический эффект такого антагонизма не известен.
Абсорбционные свойства флуконазола при приеме одновременно с пищей, циметидином, антацидами и применении одновременно с общим облучением всего организма после трансплантации костного мозга, практически не изменяются. Исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводили, поэтому такое взаимодействие является потенциально возможным.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:
Симптомы: галлюцинации, тошнота, рвота, диарея.
Лечение: флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50%. Терапия симптоматическая.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре не выше 25 °С.