Афинитор – инструкция по применению, показания, дозы

Афинитор – лекарственный препарат противоопухолевого действия, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Афинитор выпускается в следующих формах:

• таблетки диспергируемые: плоские, круглые, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с фаской; на одной стороне имеется тиснение «D2», «D3» или «D5» (для таблеток 2 мг, 3 мг или 5 мг соответственно), на другой – NVR (по 10 штук в блистерах, в картонной пачке 3 блистера);
• таблетки: продолговатые, плоские, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с фаской; на одной стороне имеется тиснение LCL, «5» или UHE (для таблеток 2,5 мг, 5 мг или 10 мг соответственно), на другой – NVR (таблетки 2,5 мг – по 10 штук в блистерах, в картонной пачке 3 блистера; таблетки 5 мг и 10 мг – по 10 штук в блистерах, в картонной пачке 3, 6 или 9 блистеров).

Состав 1 таблетки диспергируемой:

• действующее вещество: эверолимус – 2 мг, 3 мг или 5 мг;
• вспомогательные компоненты: маннитол, кремния диоксид коллоидный, бутилгидрокситолуол, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, гипромеллоза, кросповидон.

Состав 1 таблетки:

• действующее вещество: эверолимус – 2,5 мг, 5 мг или 10 мг;
• вспомогательные компоненты: кросповидон, лактозы моногидрат, бутилгидрокситолуол, лактоза безводная, магния стеарат, гипромеллоза.

• субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА), ассоциированные с туберозным склерозом (ТС) у лиц старше трех лет (если хирургическая резекция опухоли невозможна);
• метастатические и/или распространенные нейроэндокринные опухоли легкого, желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы;
• ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом (если не требуется немедленное хирургическое вмешательство);
• метастатический и/или распространенный почечно-клеточный рак (в случае неэффективности антиангиогенного лечения);
• гормонозависимый распространенный рак молочной железы у женщин в период после наступления менопаузы после предшествующего эндокринного лечения (в комбинации с ингибитором ароматазы).

Афинитор в форме таблеток диспергируемых применяют только для лечения пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС.

• нарушения функции печени (класс А, В и С по Чайлд-Пью) у детей и подростков 3–18 лет с СЭГА;
• нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) у взрослых пациентов с СЭГА;
• детский возраст до 3 лет (при СЭГА), до 18 лет (остальные показания);
• период беременности и лактации;
• одновременное применение с сильными индукторами Р-гликопротеина или индукторами изофермента CYP3A4;
• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата или другим производным рапамицина.

Относительные (Афинитор применяют с осторожностью):

• редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или тяжелой лактазной недостаточностью;
• хирургические вмешательства (так как препарат может замедлять процесс заживления ран);
• одновременное применение с умеренными ингибиторами Р-гликопротеина или ингибиторами CYP3A4.

Препарат принимают внутрь один раз в сутки в одно и то же время (желательно утром). Таблетки употребляют натощак либо после легкого перекуса, в котором отсутствуют жиры.

Диспергируемые таблетки Афинитор предназначены для приготовления суспензии, их не следует разжевывать, измельчать или проглатывать целиком. Суспензию готовят в маленьком стаканчике или в специальном шприце для суспензий, используя для разведения воду, и принимают непосредственно после приготовления.

Таблетки Афинитор проглатывают целиком, запивая стаканом воды. Если пациент по состоянию здоровья не может проглотить таблетку целиком, ее рекомендуется растворить в 30 мл воды непосредственно перед применением, выпить полученный раствор, затем снова ополоснуть стакан 30 мл воды и выпить раствор (так обеспечивается прием полной дозы).

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клинический эффект препарата и отсутствуют признаки непереносимой токсичности.

Для лечения пациентов с СЭГА начальная доза Афинитора составляет 4,5 мг/м 2 поверхности тела, округленная до ближайшей существующей дозировки препарата. Для получения нужной дозы можно комбинировать таблетки различных дозировок.

Примерно через 2 недели после начала лечения СЭГА или после любого изменения функции печени следует оценить концентрацию эверолимуса в крови. Для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться титрование дозы, так как хорошо переносимые и эффективные дозы для каждого пациента свои.

Через каждые три месяца после начала терапии необходимо оценивать объем опухоли СЭГА.

При назначении препарата Афинитор по другим показаниям (кроме СЭГА) рекомендуемая доза составляет 10 мг в сутки однократно.

При развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных эффектов следует уменьшить дозу препарата на 50% или временно прекратить лечение. Пациентов, получающих эверолимус в дозе 2,5 мг в сутки, можно перевести на прием препарата через день.

При совместном назначении с умеренными ингибиторами Р-гликопротеина или ингибиторами CYP3A4 следует снизить дозу Афинитора до 5 мг в сутки. Если при этом развиваются тяжелые и/или труднопереносимые побочные эффекты, препарат принимают по 5 мг в сутки через день.

При совместном назначении с сильными индукторами Р-гликопротеина или индукторами изофермента CYP3A4 доза эверолимуса может быть постепенно повышена с 10 до 20 мг в сутки (шаг увеличения дозы составляет 5 мг).

При нарушении функции почек и у пациентов 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.

При нарушениях функции печени дозу корректируют следующим образом:

• СЭГА у пациентов старше 18 лет при легких нарушениях функции печени – 75% от стандартной дозы, рассчитанной по площади поверхности тела;
• СЭГА у пациентов старше 18 лет при умеренных нарушениях функции печени – 25% от стандартной дозы, рассчитанной по площади поверхности тела;
• СЭГА у пациентов старше 18 лет при тяжелых нарушениях функции печени – препарат противопоказан;
• остальные показания (кроме СЭГА) при легких нарушениях функции печени – 7,5 мг в сутки;
• остальные показания (кроме СЭГА) при умеренных нарушениях функции печени – 2,5 мг в сутки;
• остальные показания (кроме СЭГА) при тяжелых нарушениях функции печени – препарат противопоказан.

• пищеварительная система: очень часто – стоматит, изменения вкуса, анорексия, рвота, тошнота, диарея; часто – диспепсия, дисфагия, боль в животе, сухость в ротовой полости;
• сердечно-сосудистая система: часто – повышение артериального давления; иногда – застойная сердечная недостаточность;
• нервная система и органы чувств: очень часто – головная боль; часто – нарушения сна (бессонница), отек век, конъюнктивит; иногда – потеря вкуса;
• дыхательная система: очень часто – пневмонит, одышка, кашель, носовое кровотечение; часто – кровохарканье;
• система кроветворения: очень часто – анемия, нейтропения, лимфоцитопения, тромбоцитопения;
• эндокринная система: часто – обострение сахарного диабета; иногда – сахарный диабет, выявленный впервые;
• мочевыделительная система: часто – увеличение мочевыделения в дневные часы;
• кожа и подкожная клетчатка: очень часто – сухость кожи, кожный зуд и сыпь; часто – эритема, ладонно-подошвенный синдром;
• обмен веществ: очень часто – повышение концентрации глюкозы, холестерина, креатинина, триглицеридов, снижение концентрации фосфора в крови, повышение активности ферментов печени; часто – повышение уровня билирубина в крови;
• общие реакции: очень часто – астения, присоединение вторичных инфекций, повышенная утомляемость, периферические отеки; часто – боль в груди, обезвоживание; иногда – уменьшение массы тела, повышение температуры, медленное заживление ран.

Во время лечения препаратом Афинитор также отмечались единичные случаи следующих побочных реакций: кровотечения различной локализации первой степени тяжести, гиперчувствительность, проявляющаяся приливами крови к лицу, одышкой, болью в груди, ангионевротическим отеком или анафилактическими реакциями.

В клинических исследованиях были отмечены случаи обострения вирусного гепатита B (в том числе со смертельным исходом) и развития гипергликемии.

Лечение препаратом Афинитор проводят под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми средствами.

Во время лечения и в течение минимум двух месяцев после отмены эверолимуса рекомендуется пользоваться надежными методами контрацепции.

До начала терапии и периодически во время применения Афинитора следует контролировать почечную функцию, уровень глюкозы и концентрацию препарата в крови, проводить клинический анализ крови, контролировать содержание форменных элементов крови и концентрацию триглицеридов и холестерина.

При появлении симптомов неинфекционного пневмонита может потребоваться уменьшение дозы эверолимуса или полная отмена препарата.

Во время лечения препаратом Афинитор повышается риск развития вирусных, бактериальных, протозойных и грибковых инфекций, поэтому при появлении признаков какого-либо заболевания следует сообщить об этом врачу, который назначит соответствующее лечение.

При инвазивной системной грибковой инфекции необходимо отменить препарат и применить надлежащую противогрибковую терапию.

При стоматите, воспалении и изъязвлениях слизистой оболочки ротовой полости рекомендуется провести местное лечение, однако для полоскания рта не следует использовать перекись водорода, производные чабреца, йод и средства, содержащие спирт, так как при их применении состояние пациента может ухудшиться.

При назначении препарата Афинитор детям и подросткам младше 18 лет предварительно следует провести вакцинацию противовирусными вакцинами согласно местному календарю прививок.

Во время лечения требуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другой потенциально опасной деятельностью (работа диспетчера, оператора и др.).

Ингибиторы Р-гликопротеина могут повышать сывороточную концентрацию эверолимуса. Афинитор может увеличивать плазменные концентрации препаратов, метаболизирующихся при участии ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6.

Биодоступность эверолимуса возрастает при одновременном приеме с эритромицином, верапамилом и циклоспорином.

Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при одновременном применении со следующими препаратами: антибиотики группы макролидов (эритромицин и др.), противогрибковые средства (флуконазол), ингибиторы протеазы (индинавир, нелфинавир, ампренавир), блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, никардипин, верапамил).

Концентрация эверолимуса в крови может уменьшаться при одновременном применении со следующими препаратами: рифампицин, противосудорожные средства (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин), зверобой продырявленный, препараты для лечения ВИЧ (невирапин, эфавиренз).

При совместном применении с глюкокортикостероидами или другими иммунодепрессивными препаратами повышается вероятность развития пневмоцистной пневмонии; с ингибиторами АПФ – увеличивается риск развития ангионевротического отека.

Во время лечения препаратом Афинитор рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока и грейпфрута.

Иммунодепрессанты могут влиять на ответ при вакцинации, поэтому в период лечения эверолимусом она может быть менее эффективна. Рекомендуется избегать применения живых вакцин.

Хранить в сухом, темном месте при температуре не более 30 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Афинитор инструкция по применению цена

Иммунодепрессант, ингибитор передачи пролиферативного сигнала. Иммуносупрессивное действие обусловлено ингибированием антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G₁ клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR ), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них.

Помимо влияния на Т-клетки, эверолимус ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении эверолимуса выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4.9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Считается, что применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

После приема внутрь C_max достигается через 1-2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг.

Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. V_d в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342±107 л.

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивалась. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла > 34 мкмоль/л, протромбиновое время >1.3 INR (пролонгирование > 4 сек) и/или концентрация альбумина составляла < 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) изменения AUC не изучены, но, вероятно, они такие же или более выраженные, чем при умеренной печеночной недостаточности.

Клиренс эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0.49-1.92 м 2 ) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10.2±3.0 л/ч/м 2. T_1/2 - 30±11 ч.

У реципиентов почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.

Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию (циклоспорин и ГКС).

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак (при неэффективности антиангиогенной терапии).

В качестве средства профилактики отторжения трансплантата рекомендуемая начальная доза для взрослых с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 750 мкг 2 раза/сут. Применение следует начинать как можно скорее после трансплантации. Принимают в одно и то же время с циклоспорином в специальной лекарственной форме. Может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней.

В качестве противоопухолевого средства применяют в дозе 10 мг 1 раз/сут ежедневно. Лечение проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных реакций следует снизить дозу до 5 мг/сут и/или временно прекратить терапию. При применении одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина дозу эверолимуса следует уменьшить до 5 мг/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных реакций у пациентов, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина, дозу эверолимуса следует уменьшить до 5 мг/сут через день. При одновременном применении эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина доза может быть повышена постепенно с 10 мг/сут до 20 мг/сут (величина пошагового увеличения дозы - 5 мг). При прекращении терапии сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина эверолимус следует применять в дозе, которая применялась до начала лечения индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина.

У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить до 5 мг/сут.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - лейкопения; часто - тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; иногда - гемолиз.

Со стороны эндокринной системы: иногда - гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто - гипертриглицеридемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, лимфоцеле, венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмония; иногда - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; иногда - гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT. ГГТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - ангионевротический отек, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекции мочевых путей; иногда - некроз почечных канальцев, пиелонефрит.

Прочие: часто - отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда - раневая инфекция.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее одного года, сообщалось о возникновении лимфом или лимфопролиферативного заболевания в 1.4% случаев при применении эверолимуса с другими иммунодепрессантами; злокачественные новообразования кожи (1.3%); другие типы малигнизации (1.2%).

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные по применению при беременности отсутствуют. Не следует применять эверолимус при беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 8 недель после окончания терапии.

Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. При необходимости применения эверолимуса в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс.

Применение у детей

Противопоказано: возраст до 3 лет (субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы).

Противопоказано: возраст до 18 лет (за исключением субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом).

О случаях передозировки препарата не сообщалось. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.

Лечение: в случае передозировки необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию.

На абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином. Сочетанное применение эверолимуса с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов.

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).

При изучении лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина (индуктор CYP3A4), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение С_mах на 58% и AUC - на 63% (данная комбинация не рекомендуется).

Умеренные ингибиторы CYP3А4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, в т.ч. противогрибковые средства: флуконазол; антибиотики группы макролидов (эритромицин); блокаторы кальциевых каналов (верапамил, никардипин, дилтиазем); ингибиторы протеазы (нелфинавир, индинавир, ампренавир).

Индукторы CYP3А4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови, в т.ч. зверобой продырявленный, противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); препараты для лечения ВИЧ (эфавиренз, невирапин).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность изоферментов CYP и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать употребления этих соков на фоне применения эверолимуса.

Поскольку иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации, на фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.

Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с нарушениями функции печениумеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить до 5 мг/сут. Эверолимус не изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

В период лечения рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении содержания сывороточного креатинина следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина. Следует с осторожностью применять одновременно другие лекарственные средства, которые могут нарушать функцию почек.

Применение у пожилых пациентов

Коррекция дозы препарата не требуется.

В период лечения рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении содержания сывороточного креатинина следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина. Следует с осторожностью применять одновременно другие лекарственные средства, которые могут нарушать функцию почек.

Не рекомендуется одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3А4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например, рифампицин, рифабутин), за исключением случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск. Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

Эверолимус не изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.

В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований, рекомендовать сведение к минимуму воздействие ультрафиолетового излучения, солнечного света и использовать соответствующие солнцезащитные средства.

С осторожностью применять у пациентов с гиперлипидемией. В период лечения следует контролировать содержание в крови холестерина и триглицеридов. Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных реакций, вызванных применением указанных лекарственных средств.

Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций (в т.ч. оппортунистических). Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

В течение 3 мес после трансплантации рекомендуется профилактика развития цитомегаловирусной инфекции, особенно у пациентов с повышенным риском ее развития.

Пациентам, получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, требуется клинический контроль с целью своевременного выявления рабдомиолиза.

В период лечения эверолимусом не следует применять живые вакцины.