Руководства, Инструкции, Бланки

фибраты инструкция по применению

Категория: Инструкции

Описание

Фибраты - что это такое? Состав, применение, противопоказания

Фибраты - что это такое? Состав, применение, противопоказания

Как известно, сосудистые заболевания являются одними из самых распространенных патологий в мире. Практически каждый пожилой человек страдает артериальной гипертензией и стенокардией. Многие имеют в анамнезе тяжелые перенесенные заболевания, такие как инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения. В настоящее время является научно доказанным то, что патологии сосудистой системы напрямую связаны с дислипидемией. Данное состояние подразумевает изменение содержания холестерина и жирных кислот в крови. Чтобы нормализовать липидный баланс, пациенты применяют фибраты и статины. Эти группы препаратов необходимы всем больным, у которых обнаружено повышение холестерина в крови, независимо от пола и возраста.

Фибраты – что это такое и для чего они применяются

Известно, что лечение атеросклероза невозможно без применения статинов. Их назначают всем пациентам, имеющим склонность к ожирению, ишемической болезни сердца, тромбообразованию. Помимо статинов, есть и другая группа препаратов – фибраты. Их механизм действия несколько отличается. Поэтому такие медикаменты назначают далеко не всем. Они являются производными фиброевой кислоты. Основной механизм их действия – коррекция липидного обмена в организме. Фибраты – что это такое и для чего они нужны? Благодаря применению этих препаратов отмечается значительное снижение триглицеридов в крови. Основной механизм действия фибратов в том, что они активируют фермент – липопротеидлипазу, тем самым ускоряя обмен жиров. То есть воздействуют на биохимические процессы, происходящие в организме. Помимо коррекции дислипидемии, фибраты имеют и другие эффекты. Среди них – борьба со свободными радикалами, противовоспалительное и тонизирующее действие. Также они являются антикоагулянтами.

Показания к применению фибратов

Благодаря тому что данные препараты оказывают множество положительных эффектов, они имеют большой спектр применения. Основным показанием для их назначения является метаболический синдром. Это состояние не является самостоятельным заболеванием, но считается главным предрасполагающим фактором развития сердечно-сосудистых патологий. Критерии метаболического синдрома:

  1. Абдоминальная форма ожирения (увеличение размера талии от 90 см и выше).
  2. Повышенный уровень холестерина в анализе крови.
  3. Снижение количества липопротеинов высокой плотности.
  4. Повышение уровня триглицеридов и ЛПНП.

В большинстве случаев метаболический синдром сочетается с сахарным диабетом 2 типа, который наблюдается у пожилых людей. Эти факторы предрасполагают к развитию атеросклероза, то есть накоплению липидов на стенках сосудистого русла. Фибраты – что это такое и с какой целью их назначают? Помимо метаболического синдрома, показаниями к применению являются: наследственные формы дислипидемии и гипертриглицеридемия. Также они показаны больным, имеющим в анамнезе сахарный диабет и подагру.

При каких состояниях фибраты противопоказаны

Несмотря на то что фибраты имеют ряд преимуществ по сравнению с другими препаратами для снижения холестерина (статинами), их можно применять не всем пациентам. Следует помнить, что эти медикаменты влияют на обмен веществ, поэтому при некоторых состояниях употреблять их категорически запрещено. Фибраты противопоказания к применению имеют следующие:

  1. Беременность и период грудного вскармливания.
  2. Заболевания печени. Это противопоказание связано с тем, что данная группа препаратов влияет на метаболизм жирных кислот. При циррозе печени и алкогольном гепатозе работа этого органа значительно нарушена. По этой причине фибраты могут вызвать у таких больных тяжелые последствия, вплоть до печеночной недостаточности.
  3. Калькулезный холецистит. Одним из воздействий фибратов является усиление литогенности, то есть образование желчных камней.
  4. Хроническая почечная недостаточность. Фибраты повышают уровень креатинина в крови. Поэтому они могут усугубить ХПН.
  5. С осторожностью следует назначать фибраты больным пожилого и старческого возраста. Также их применение нежелательно для лиц, страдающих хроническим алкоголизмом.
Побочные эффекты фибратов

Фибраты – что это такое и какие они имеют побочные эффекты? Следует отметить, что, в отличие от других медикаментов, эта группа препаратов очень редко вызывает аллергические реакции. Поэтому их можно назначать больным, имеющим в анамнезе крапивницу, поллиноз и т. д. Тем не менее фибраты имеют ряд других побочных действий. Самыми распространенными из них являются: тошнота и рвота, метеоризм, вздутие живота. Также они могут влиять на нервную систему. В некоторых случаях вызывают головные боли, бессонницу и депрессивное состояние. Побочными эффектами считаются и изменения в биохимическом анализе крови: повышение уровня креатинина, АЛТ, АСТ. При отсутствии хронических заболеваний почек и печени это не является опасным для здоровья пациента.

Какие препараты относятся к группе фибратов?

На сегодняшний день насчитывается около 10 наименований данной группы препаратов. К фибратам относятся медикаменты: «Клофибрат», «Безафибрат», «Гемфиброзил» и «Фенофибрат». Каждый из этих препаратов отличается по количеству побочных эффектов и дозировке. Таблетки «Клофибрат» известны уже много лет и в настоящий момент используются редко. Несмотря на высокую эффективность, они часто вызывают побочные эффекты в виде нарушения работы пищеварительного тракта, болей в мышцах (миозиты), обладают высокой литогенностью. Менее токсичным является препарат «Безафибрат». Он не уступает в эффективности и быстрее выводится из организма. Таблетки «Гемфиброзил» не рекомендуется употреблять из-за множества побочных эффектов (но менее чем при применении медикамента «Клофибрат»). Также из-за необходимости длительного использования и больших дозировок. Наиболее современным представителем данной группы является препарат «Фенофибрат». Он обладает высокой эффективностью и практически не вызывает побочных эффектов. Кроме того, его назначают больным с подагрой, так как он снижает уровень мочевой кислоты.

Фибраты: инструкция по применению данных препаратов

Как часто и в каких дозировках применять данные медикаменты, зависит от того, какой именно препарат назначил лечащий врач. Чаще всего их необходимо употреблять около месяца (и более) по 2-3 таблетки в день. Основное показание – это метаболический синдром. Именно таким больным чаще всего назначают фибраты. Препараты необходимо сочетать с правильным питанием и применять под контролем липидного спектра. Таблетки «Гемфиброзил» применяют 1-2 раза в день за 30 минут до еды в течение нескольких месяцев. Их аналогами являются лекарства «Гевилон» и «Нормолит». Препарат «Безафибрат» выпускается в таблетках по 200 мг и принимается 2 раза в день в течение одного месяца. Также имеется его аналог – медикамент «Ретард», содержащий 400 мг действующего вещества. Препарат «Фенофибрат» имеет 2 формы выпуска: таблетки и наночастицы. Они обеспечивают более эффективное всасывание и биодоступность, применяются 1 раз в сутки (200 мг) в течение нескольких месяцев. Его аналоги – это медикаменты «Трайкор» и «Липантил».

Фибраты: лекарственные взаимодействия

Перед тем как начать употреблять препараты этой группы, необходимо проконсультироваться с врачом и напомнить, какие еще применяются лекарства. Фибраты нельзя сочетать с нефро- и гепатотоксичными средствами. В частности, с препаратом «Циклоспорин». Употребление фибратов нежелательно для больных, принимающих антикоагулянт «Варфарин». Также препараты этой группы не следует сочетать с другими диполипидемическими средствами (статинами). Так как при этом повышается вероятность развития миозитов.

Отзывы врачей и пациентов о фибратах

Большинство пациентов довольно применением фибратов, так как отмечают снижение уровня ЛПНП, триглицеридов и холестерина. Врачи рекомендуют эти препараты всем больным с метаболическим синдромом из-за их высокой эффективности и широкого спектра действия. Единственным недостатком являются противопоказания к применению фибратов, которые часто встречаются у пожилых больных.

фибраты инструкция по применению:

  • скачать
  • скачать
  • Другие статьи

    48 Гиполипидемические средства

    / Венгеровский / 48 Гиполипидемические средства ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

    Осложнения атеросклероза -инфаркт миокарда, мозговой инсульт и заболевания периферических сосудов в 50%случаев являются при­чиной смерти больных в разных странах мира. В США от атеросклеротической ишемической болезни сердца каждую минуту умирает один житель. У миллионов людей атеросклероз нарушает качество жизни, вызывая стенокардию, сердечную недостаточность, перемежающую­ся хромоту, эпизоды нарушения мозгового кровообращения.

    Еще в 1913-1915гг. молодые врачи Военно-медицинской акаде­мии Санкт-Петербурга Н.Н. Аничков и С.С. Халатов сформулировали инфильтративную теорию атеросклероза, согласно которой "без хо­лестерина не может быть атеросклероза".

    В экспериментальных и эпидемиологических исследованиях дока­зано, что при высоком уровне холестерина в крови (> 200мг/дл) уве­личивается риск развития клинически выраженной ишемической бо­лезни сердца и числа вызванных ею фатальных случаев (преимуще­ственно у мужчин). Напротив, при низком содержании холестерина у6%людей возрастает летальность от некардиальных причин (рак, не­онкологические заболевания органов дыхания и пищеварения, трав­мы, геморрагический инсульт).

    Назначение гиполипидемических средств необходимо лицам с вы­соким уровнем холестерина в крови при наличии ишемической болез­ни сердца или неблагоприятном семейном анамнезе (заболевания сердечно-сосудистой системы или сахарный диабет у родственников в молодом возрасте), если неэффективна диета с ограниченным со­держанием холестерина в течение 6месяцев.

    Первичная профилактика с помощью большинства гиполипидеми­ческих средств уменьшает летальность от сердечно-сосудистой пато­логии, но при этом на аналогичную величину повышается летальность от некардиальных заболеваний. Только в исследованиях по вторичной профилактике отмечается положительное влияние препаратов на сер­дечно-сосудистую и общую летальность.

    Липиды не растворимы в воде и транспортируются в крови в со­ставе липопротеинов (табл. 48.1).

    В сферических частицах липопротеинов неполярные липиды -эфиры холестерина и триглицериды образуют гидрофобное ядро, моно­слой полярных липидов -холестерина и фосфолипидов совместно с амфипатическими белками -аполипопротеинами располагается на поверхности. Аполипопротеины придают липопротеинам стабильность, выполняют функцию лигандов клеточных рецепторов, определяют ме­таболическую судьбу липопротеинов.

    Липопротеины участвуют в транспорте липидов пищи (экзогенный путь) и липидов, синтезированных в организме (эндогенный путь).

    Экзогенный путь -всасывание липидов пищи в тонком кишечнике с помощью хиломикронов. Они синтезируются в энтероцитах, состоят из пищевых триглицеридов в комплексе с фосфолипидами и аполи­попротеинами, поступают в периферическое системное кровообра-

    Медленный пре- Р

    Примечание: ЛПОНП —Липопротеины очень низкой плотности, ЛПНП —липопротеины низкой плотности, ЛПВП —липопротеины высокой плотности.

    щение через лимфатический грудной проток. В крови триглицериды хиломикронов подвергаются липолизу под влиянием фермента эндо­телия сосудов -липопротеиновой липазы. Хиломикроны с истощен­ным содержанием триглицеридов становятся обломками хиломикро­нов(remnant).

    Эндогенная система включает липопротеины очень низкой плот­ности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности, липопроте­ины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП).

    ЛПОНП синтезируются в печени. Они обогащены триглицеридами, содержат также холестерин и аполипопротеины. Для секреции ЛПОНП из гепатоцитов в кровь необходим апо В-100, затем в крови присое­диняются апоЕ и апоC-II/C-III. Триглицериды ЛПОНП гидролизуются эндотелиальной липопротеиновой липазой (ее активатор -апо С-//). Жирные кислоты триглицеридов используются для ресинтеза жира в жировой ткани или окисляются в скелетных мышцах. Часть ЛПОНП превращается в ЛПНП через стадию липопротеинов промежуточной плотности.

    ЛПНП, содержащие эфиры холестерина и аполипопротеины, пе­реносят холестерин от печени к периферическим тканям. Клетки, ис­пытывающие потребность в холестерине, поглощают ЛПНП с помо­щью рецепторов для апо В-100. Период полуэлиминации ЛПНП со­ставляет около 2дней, их удаление из крови в печень происходит по рецепторному пути. Больные семейной гомозиготной гиперхолесте-ринемией, у которых отсутствуют рецепторы для апоВ-100, не реаги­руют на диетические и лекарственные воздействия, направленные на снижение концентрации холестерина.

    Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) образуются в печени и кишечнике. Они содержат ядро из эфиров холестерина и фосфолипидный диск с аполипопротеинами A-I иA-II. ЛПВП переносят холес­терин из периферических тканей и из других липопротеинов в печень для последующего катаболизма. Фермент плазмы крови лецитин-хо­лестерин ацилтрансфераза эстерифицирует холестерин и направляет его в ядро ЛПВП, освобождая на поверхности частиц место для новых молекул липида. ЛПВП защищают ЛПНП от перекисного окисления, тормозят их захват макрофагами стенки артерий.

    Липопротеин (а) состоит из одной частицы ЛПНП и молекулы гли-копротеина -апо (а). Последний представляет собой мутантную фор­му плазминогена.

    Таким образом, липопротеины крови можно разделить на 3группы

    в зависимости от атерогенных свойств:

    • Атерогенные липопротеины -обломки хиломикронов. липопротеи­ны промежуточной плотности. ЛПНП и липопротеин (а);

    • Неатерогенные липопротеины -хиломикроны и ЛПОНП;

    • Антиатерогенные липопротеины -ЛПВП.

    В ЛПОНП находится 10-15%холестерина сыворотки крови, в ЛПНП - 60-70%.в ЛПВП - 20-30%.Уровень холестерина в ЛПНП оце­нивают как более надежный показатель риска ишемической болезни сердца, чем содержание общего холестерина в крови. Напротив, по­вышение холестерина в ЛПВП на 1мг/дл уменьшает риск развития ишемической болезни сердца на 2-3%.Если содержание холестери­на ЛПВП составляет 60мг/дл и выше, атерогенный эффект других фракций липопротеинов нейтрализуется.

    Гиперхолестеринемии классифицируют на первичные, или генети­чески обусловленные и вторичные (табл. 48.2, 48.3).

    Ключевое звено в развитии атеросклеротической фиброзной бляш­ки -накопление пенистых макрофагов, переполненных холестерином. Источником холестерина являются модифицированные ЛПНП. Струк­тура этих липопротеинов нарушается в результате перекисного окис­ления или связывания с аутоантителами. Гибель пенистых макрофа­гов сопровождается излиянием холестерина и оксистеринов в интиму артерий. Затем возникает пролиферация эндотелия, лимфоцитов.

    Вторичные (приобретенные) Гиперхолестеринемии

    Примечание: Т -повышение; i -снижение; ТГ-триглицериды; ХС -холестерин;

    ЛПОНП -липопротеины очень низкой плотности; ЛПНП -липопротеины низкой плотности; ЛПВП -липопротеины высокой плотности; липопротеин Х -аномальный липопротеин, обогащенный холестерином.

    макрофагов, гладких мышц и фибробластов, направленная на изоля­цию холестериновых очагов. В атерогенезе участвуют цитокины, фак­торы роста и молекулы адгезии -интерлейкины-1, 2, 6и 8,фактор некроза опухолей-?, интерферон-?, гранулоцитарно-моноцитарный и моноцитарный колониестимулирующие факторы, эндотелиальный и тромбоцитарный факторы роста, фактор роста фибробластов, эндотелин-1, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1.

    Цели современной гиполипидемичекой терапии —нормализация повышенного уровня атерогенного холестерина ЛПНП, коррекция гипертриглицеридемии и увеличение содержания холестерина в анти-атерогенных ЛПВП.

    Применяют следующие классы гиполипидемических средств:

    • Статины -ингибиторы редуктазы З-гидрокси-3-метилглутарил-ко-энзима Л;

    • Секвестранты желчных кислот;

    Статины в настоящее время приобрели основное значение среди гиполипидемических средств. Первый препарат -мевастатин (ориги­нальное название -компактин) был выделенEndoв 1976г. из культу­ры грибовPenidlliumcitricum иPenicilliumbrevicompactum. Ловаста-тин -продукт жизнедеятельности грибовAspergillusterreus иMonascusruber. Остальные статины имеют синтетическое происхождение. Ха­рактеристика статинов представлена в таблице 48.4.

    Механизм действия статинов

    Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами-лактонами. В печени их лактоновое кольцо гидролизуется в активную оксикисло-ту. Аторвастатин, правастатин, флувастатин и церивастатин содержат оксикислоту в нативной молекуле.

    Оксикислота в боковой цепи придает статинам и их активным ме-таболитам стереоструктурное сходство с З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимом А (ГМГ-КоА). Статины по конкурентному принципу блоки­руют НАДФ-Н-зависимую редуктазу ГМГ-КоЛ -фермент, катализиру­ющий превращение ГМГ-КоЛ в предшественник холестерина -мева-лоновую кислоту.

    Таким образом, статины, снижая синтез холестерина в печени и слизистой оболочке кишечника, вызывают накопление предшествен­ников холестерина. В других тканях статины создают очень низкую концентрацию и не ингибируют редуктазу ГМГ-КоЛ. поэтому продук­ция холестерина компенсаторно возрастает.

    Гены. кодирующие синтез рецепторов для апо В-100, имеют сте-роидзависимые элементы. При уменьшении содержания холестерина в печени происходит экспрессия генов. Повышается синтез рецепто­ров, участвующих в захвате из крови апо 8-^00-содержащих липопро-теинов -ЛПНП и их предшественников (ЛПОНП, липопротеины про­межуточной плотности). В биоптатах печени пациентов, подвергнутых холецистэктомии и до операции леченных правастатином, активность рецепторов для апоВ'100 увеличивалась почти вдвое.

    Статины через 2-4недели курсового приема уменьшают в крови количество холестерина в ЛПНП и липопротеинах промежуточной плот­ности на 25-45%.триглицеридов в ЛПОНП -на 10-30%.повышают содержание холестерина в ЛПВП на 8-10%(табл. 48.5).Статины (за исключением аторвастатина) не изменяют уровень ЛПНП у больных семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, когда отсутствуют рецепторы для апоВ-100. После трансплантации печени этим паци­ентам лечебное влияние статинов возобновляется.

    Статины оказывают противовоспалительное действие, стабилизи­руют атеросклеротические бляшки, подавляют тромбообразование, стимулируют продукцию окиси азота в эндотелии NOуменьшает миг­рацию пенистых макрофагов в субэндотелиальное постранство, обра­зование свободных радикалов кислорода, пролиферацию гладкомышечных клеток, предохраняет ЛПНП от окисления).

    Статины полностью всасываются из кишечника, но подвергаются пресистемной элиминации, что значительно снижает биодоступность. Аторвастатин и церивастатин при участии цитохрома Р-450 преобра­зуются в активные метаболиты. Статины экскретируются с мочой и желчью.

    Статины назначают для терапии гетерозиготной гиперлипидемии 11А-11В фенотипов, не снижающейся на фоне безхолестериновой дие­ты. Их применение на 42-51%уменьшало летальность от сердечно­сосудистых заболеваний. Аторвастатин, кроме того, показан больным диабетической дислипидемией. Появились сообщения об успешном лечении аторвастатином пациентов с гомозиготной гиперхолестери-немией.

    Статины хорошо переносятся больными при длительной терапии. Только у 1%больных они оказывают гепатотоксическое влияние с дозозависимым ростом в крови активности трансаминаз (необходим кон­троль за функцией печени). У 0.1%пациентов, леченных статинами, развивается миопатия (слабость, повышение активности креатинфосфокиназы в крови), в тяжелых случаях возникают рабдомиолиз и по­чечная недостаточность. Реже других статинов миопатию вызывают аторвастатин и церивастатин. Риск появления миопатии возрастает при сочетании статинов с фибратами, кислотой никотиновой, циклос-порином и эритромицином.

    Липофильные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер, -ловастатин и симвастатин могут вызывать бессонницу.

    Другие побочные эффекты -диспептические расстройства, аллер­гические реакции, экзема (при терапии симвастатином), ревматичес­кая полимиалгия, васкулиты. тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия. В экспериментах на животных статины вызывают катаракту, оказывают тератогенное и канцерогенное влияние.

    Статины противопоказаны при беременности, приеме иммунодепрессантов, активных заболеваниях печени, печеночной недостаточно­сти, индивидуальной непереносимости. Препараты с осторожностью назначают больным алкоголизмом, мышечной гипотонией, инфекци­онной патологией, эпилепсией, при травмах и необходимости прове­дения больших операций.

    СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ

    Секвестранты желчных кислот, первоначально предложенные для устранения кожного зуда при обструктивных заболеваниях печени, представляют собой гидрохлориды анионообменных смол:

    Колестирамин -основание, сополимер стирола и дивинилбензо-ла. содержит четвертичные аммонийные группы. Колестипол -сопо­лимер диэтилентриамина и 1-хлоро-2.3-эпоксипропана с вторичными и третичными аммонийными группами. Оба препарата не растворимы в воде, но чрезвычайно гигроскопичны.

    Механизм действия секвестрангов желчных кислот

    Секвестранты связывают желчные кислоты в тонком кишечнике, за­меняя свои анионы хлора на анионы желчных кислот. Прерывают эн-терогепатическую циркуляцию желчных кислот (как известно. 97%их количества участвует в энтерогепатической циркуляции).

    Интенсивная экскреция желчных кислот сопровождается метабо­лическими изменениями в печени:

    • Увеличивается преобразование холестерина в желчные кислоты;

    • Возрастает количество рецепторов ЛПНП;

    • Происходит компенсаторная индукция редуктазы ГМГ-КоД с усиле­нием синтеза холестерина;

    • Повышаются продукция триглицеридов и выведение их в кровь в со­ставе ЛПОНП.

    Секвестранты желчных кислот уменьшают содержание холестери­на в ЛПНП на 10-35%с максимальным эффектом через 2недели те­рапии, увеличивают количество холестерина в ЛПВП на 5%.На фоне лечения концентрация триглицеридов вначале умеренно возрастает. но через несколько недель возвращается к норме (табл. 48.5).

    При комбинированном применении секвестрантов со статинами уровень холестерина в ЛПНП падает дополнительно на 20-25%.при сочетании с кислотой никотиновой этот показатель уменьшается на40-60%.

    Секвестранты желчных кислот облегчают кожный зуд при желтухе. устраняют диарею, вызываемую избытком желчных кислот при луче­вой терапии, резекции подвздошной кишки, болезни Крона.

    Препараты как смолы не всасываются в кровь из кишечника и не оказывают резорбтивное действие.

    Секвестранты желчных кислот назначают при гиперлипидемии фе­нотипов НА иИВ, рефракторной к диетическим мероприятиям в тече­ние нескольких месяцев, а также для ликвидации кожного зуда у боль­ных с частичной обструкцией желчевыводящего протока. Эти гиполи-пидемические средства снижали летальность от ишемической болез­ни сердца на 24%,частоту нефатальных инфарктов миокарда -на 19%.

    Препараты в форме порошка (колестирамин) и гранул (колестипол) принимают внутрь либо после разведения в воде или соке, либо вместе с сочными фруктами.Секвестранты желчных кислот не эффективны при очень высоком уровне холестерина в крови, семейной гомозиготной дисбеталипопротеинемии, когда у больных не функционируют рецепторы ЛПНП (фе­нотип III), а также при полной обструкции желчевыводящего протока.

    Побочное действие секвестрантов желчных кислот -запор, пептическая язва, метеоризм, изжога, рвота, икота, стеаторея (повышенное содержание нейтрального жира в кале), гипертрансаминаземия, об­разование камней в желчевыводящих путях, холецистит, гиповитами­нозК с кровотечением, гиперхлоремический ацидоз, головная боль, головокружение, увеит.

    Секвестранты желчных кислот адсорбируют в просвете кишечника многие лекарственные средства, принятые внутрь (другие препараты назначают за 1час до или через 4часа после приема секвестрантов);

    нарушают всасывание в кровь жирорастворимых витаминов Д. D.Е иК.

    Секвестранты желчных кислот противопоказаны при высокой ги-пертриглицеридемии и индивидуальной непереносимости.

    КИСЛОТУ НИКОТИНОВУЮ (НИАЦИН) применяют как гиполипидемическое средство с 1955г. Она представляет собой пиридин-3-карбоновую кислоту -водорастворимый витамин В6 или РР, участвующий в синтезе никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамидаде-ниндинуклеотидфосфата (НАДФ). Никотинамид лишен гиполипидемического эффекта.

    Механизм действия кислоты никотиновой

    Кислота никотиновая в большой дозе оказывает многообразное влияние на обмен липидов:

    • Ингибирует липолиз в жировой ткани, что ограничивает доставку сво­бодных жирных кислот в печень, в итоге тормозит печеночный син­тез триглицеридов и ЛПОНП;

    • Увеличивает расщепление ЛПОНП в крови как активатор липопроте-иновой липазы;

    • Снижает содержание в крови ЛПНП, истощая их предшественники -ЛПОНП;

    • Повышает уровень ЛПВП, задерживая элиминацию аполипопротеи-

    на A-I по рецепторному пути в печени.

    Кислота никотиновая в дозах 3-6г/день уменьшает количество хо­лестерина в ЛПНП на 15-25%через 3-5недель терапии, снижает уро­вень триглицеридов в ЛПОНП на 20-80%спустя 1-4дня, повышает содержание холестерина в ЛПВП на 10-20%,предотвращает появле­ние липопротеина (а) (табл. 48.5).

    В сочетании с секвестрантами желчных кислот кислота никотино­вая снижает содержание холестерина в ЛПНП на 40-60%,комбинация кислоты никотиновой в малой дозе (2г/день), статинов и секвестран­тов желчных кислот уменьшает данный показатель на 70%.

    Кислота никотиновая хорошо всасывается из кишечника, 20%ее дозы связано с белками плазмы. Выводится в неизмененном виде поч­ками с периодом полуэлиминации 45минут. Кумуляция кислоты нико­тиновой возникает при почечной недостаточности и у людей пожилого возраста.

    Кислоту никотиновую назначают при гиперхолестеринемии в соче­тании с гипертриглицеридемией (фенотип ИВ) и изолированной ги-пертриглицеридемии. Больные субъективно лучше переносят кислоту никотиновую в лекарственных формах с пролонгированным действи­ем -НИКОБИД ТЕМПУЛЕС (микрокапсулированные таблетки с быст­рым и медленным высвобождением). СЛОНИАЦИН (соединение кис­лоты никотиновой с полигелем), ЭНДУРАЦИН (матрицы из тропичес­кого воска, содержащие кислоту никотиновую).

    Препараты кислоты никотиновой снижали летальность от ишеми-ческой болезни сердца на 12%и общую летальность -на 11%.

    Только 54%больных переносят кислоту никотиновую в дозе боль­ше 4,5г/день, так как она вызывает побочные реакции -преходящие гиперемию и зуд на лице и в верхней половине тела вследствие осво­бождения сосудорасширяющих простагландинов (у 70-80%пациентов), головную боль, аритмию (в том числе мерцательную), затуманенное зрение, сухость кожи, гиперпигментацию, гастроинтестинальные про­блемы, гипергликемию, рост в крови концентрации мочевой кислоты с обострением подагры. Опасным побочным эффектом является пора­жение печени (рост активности трансаминаз, желтуха, печеночная не­достаточность). Гепатотоксичность значительно выражена у кислоты никотиновой в лекарственных формах длительного действия. Изредка после приема кислоты никотиновой развивается ортостатический кол­лапс.

    Кислота никотиновая противопоказана при кровотечении в анам­незе, тяжелой артериальной гипертензии, пептической язве желудка, сахарном диабете, подагре, заболеваниях печени, индивидуальной не­переносимости, беременности и кормлении грудным молоком.

    Представителем этого класса гиполипидемических средств является липо-фильный антиоксидант ПРОБУКОЛ (ЛИПОМАЛ, ЛОРЕЛКО, ЛУРСЕЛЛ) -третич­ный бутилокситолуол. В его симметричной молекуле 2фрагмента соединены мостикомS -С -S.

    Механизм действия пробукола:

    • Изменяет структуру ЛПНП таким образом, что облегчается их печеночная эли­минация без участия рецепторов для аполипопротеина В-100 (эффективен у больных гомозиготной гиперхолестеринемией);

    • Снижает содержание холестерина в ЛПВП. нарушая синтез аполипопротеина A-I, стимулирует превращение ЛПВП в другие липопротеины, более доступ­ные для элиминации в печени;

    • Активирует поступление свободного холестерина в печень независимо от ли-попротеинов;

    • Оказывает противоатеросклеротическое влияние, не связанное с гиполипиде-мическим эффектом, -как антиоксидант противодействует преобразова­нию макрофагов в нагруженные перекисно-модифицированными липидами пенистые клетки.

    Пробукол уменьшает содержание холестерина в ЛПНП на 8-15%,в ЛПВП -на 25-30%(табл. 48.5).Последний эффект рассматривают как нежелательный (ЛПВП играют роль эндогенного противоатеросклеротического фактора). Гипо-холестеринемическое влияние пробукола развивается через 2-3месяца курсо­вого приема и сохраняется полгода после отмены.

    При совместном применении пробукола с секвестрантами желчных кислот уровень холестерина в ЛПНП уменьшается дополнительно на 10%.При комби­нации с ловастатином содержание холестерина в ЛПНП остается таким же, как при действии одного пробукола. однако в составе ЛПВП падает дополнительно на 25-30%.Фибраты потенцируют вызываемое пробуколом уменьшение содер­жания ЛПВП в крови.

    Биодоступность пробукола при приеме внутрь составляет всего 2-8%.В крови 95%его молекул связано с липопротеинами. Препарат выводится в неиз­мененном виде с желчью (период полуэлиминации - 12часов и более), в жиро­вой ткани может депонироваться в течение 6месяцев.

    Пробукол применяют как гипохолестеринемическое средство второго ряда при неэффективности других препаратов, если ожидаемый у больного гипохолестеринемический эффект превышает риск неблагоприятного действия на уро­вень ЛПВП.

    Побочные эффекты пробукола -диспепсия, головная боль, головокруже­ние, бессонница, гематологические проблемы. Эти нарушения возникают у 10% больных. Серьезную опасность представляет удлинение интервала 07"на ЭКГ, что может вызывать желудочковую тахикардию(torsades de pointes) и фибрилляцию желудочков. Описаны случаи внезапной смерти вследствие аритмогенно-го действия пробукола. Его недопустимо применять совместно с лекарственны­ми препаратами, удлиняющими интервал ОТ, -противоаритмическими сред­ствами (включая?-адреноблокаторы), нейролептиками группы фенотиазина, трициклическими антидепрессантами, сердечными гликозидами.

    Пробукол противопоказан при питании жирной пищей, ишемической болез­ни сердца (особенно остром инфаркте миокарда), аритмии, брадикардии, удли­нении интервала ОТ", нарушении атриовентрикулярной проводимости, гипокалиемии, гипомагниемии, первичном билиарном циррозе печени, воспалительных процессах. Препарат не назначают женщинам в период беременности и кормле­ния грудным молоком, а также детям.

    Первый препарат группы производных фиброевой (п-хлорфенок-сиизомасляной) кислоты -клофибрат. В 1967г. он был рекомендован в США в качестве гиполипидемического средства. В настоящее время клофибрат из медицинской практики исключен, так как он повышает частоту образования холестериновых желчных камней и при длитель­ном приеме увеличивает летальность от несердечных заболеваний, в частности от онкологической патологии.

    В современной кардиологии используют:

    БЕЗАФИБРАТ (БЕЗАЛИП. БЕЗАМИДИН)

    ФЕНОФИБРАТ (ГРОФИБРАТ. ЛИПАНТИЛ, НОФИБАЛ)

    Механизм действия фибратов

    Фибраты оказывают гиполипидемическое действие через 2-4не­дели курсового приема, так как снижают содержание триглицеридов в ЛПОНП и увеличивают количество холестерина в ЛПВП. Препараты этой группы

    • Активируют липопротеиновую липазу, подавляя синтез в печени ин-' гибитора данного фермента -аполипопротеинаC-III, в итоге ус­коряют гидролиз триглицеридов в ЛПОНП и превращение после­дних в липопротеины промежуточной плотности;

    • Тормозят образование триглицеридов в печени, уменьшая экстрак­цию жирных кислот из крови и их синтез, а также стимулируют окис­ление жирных кислот в пероксисомах;

    • Повышают поступление холестерина и триглицеридов в антиатерогенные ЛПВП (появляются ЛПВП, обогащенные триглицеридами), улучшают синтез аполипопротеина A-I для ЛПВП. Фибраты неоднозначно изменяют содержание ЛПНП, что обуслов­лено вариабельной судьбой липопротеинов промежуточной плотнос­ти у различных пациентов -возможны как ускоренная деградация ли­попротеинов промежуточной плотности в печени, так и интенсивное их превращение в ЛПНП.

    Гемфиброзил активирует фибринолиз, обладает антиагрегантными свойства­ми, тормозит синтез фактора VIIсвертывания крови (проконвертин, аутопро-тромбин I);безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат снижают количество фиб­риногена в крови, гемфиброзил и безафибрат нормализуют концентрацию глю­козы у больных сахарным диабетом.

    Фибраты обладают высокой биодоступностью (> 90%)при приеме внутрь, создают максимальную концентрацию в крови через 2-4часа, в значительной степени связываются с альбуминами. Глюкурониды фибратов выводятся с мо­чой (60-90%).Период полуэлиминации гемфиброзила - 1,5часа, фенофибрата- 20часов, ципрофибрата - 80часов. Эти препараты кумулируют при заболева­ниях печени, почек и у пожилых людей.

    Фибраты применяют для лечения гипертриглицеридемии, когда от­сутствует эффект от диетических мероприятий и повышен риск разви­тия панкреатита (фенотипы IV и V). Они показаны также при гиперлипидемияхНА и ///фенотипов.

    Побочные эффекты фибратов наблюдаются у 5-10%пациентов. Нарушается функция печени, возникают диспептические расстройства, миалгия, миозит, рабдомиолиз (риск поражения скелетных мышц воз­растает при комбинированном применении со статинами), головная боль. головокружение, затуманенное зрение, катаракта, почечная не­достаточность, анемия, выпадение волос, импотенция. В эксперимен­тах на крысах гемфиброзил повышал частоту развития доброкачествен­ных и злокачественных опухолей. Фибраты потенцируют действие ан­тикоагулянтов непрямого действия, вытесняя их из связи с белками крови.

    Фибраты противопоказаны при заболеваниях печени, почек, ука­заниях в анамнезе на калькулезный холецистит, алкоголизме, индиви­дуальной непереносимости, беременности и кормлении грудным мо­локом. Их не назначают детям.