48 Гиполипидемические средства

Осложнения атеросклероза -инфаркт миокарда, мозговой инсульт и заболевания периферических сосудов в 50%случаев являются при­чиной смерти больных в разных странах мира. В США от атеросклеротической ишемической болезни сердца каждую минуту умирает один житель. У миллионов людей атеросклероз нарушает качество жизни, вызывая стенокардию, сердечную недостаточность, перемежающую­ся хромоту, эпизоды нарушения мозгового кровообращения.

Еще в 1913-1915гг. молодые врачи Военно-медицинской акаде­мии Санкт-Петербурга Н.Н. Аничков и С.С. Халатов сформулировали инфильтративную теорию атеросклероза, согласно которой "без хо­лестерина не может быть атеросклероза".

В экспериментальных и эпидемиологических исследованиях дока­зано, что при высоком уровне холестерина в крови (> 200мг/дл) уве­личивается риск развития клинически выраженной ишемической бо­лезни сердца и числа вызванных ею фатальных случаев (преимуще­ственно у мужчин). Напротив, при низком содержании холестерина у6%людей возрастает летальность от некардиальных причин (рак, не­онкологические заболевания органов дыхания и пищеварения, трав­мы, геморрагический инсульт).

Назначение гиполипидемических средств необходимо лицам с вы­соким уровнем холестерина в крови при наличии ишемической болез­ни сердца или неблагоприятном семейном анамнезе (заболевания сердечно-сосудистой системы или сахарный диабет у родственников в молодом возрасте), если неэффективна диета с ограниченным со­держанием холестерина в течение 6месяцев.

Первичная профилактика с помощью большинства гиполипидеми­ческих средств уменьшает летальность от сердечно-сосудистой пато­логии, но при этом на аналогичную величину повышается летальность от некардиальных заболеваний. Только в исследованиях по вторичной профилактике отмечается положительное влияние препаратов на сер­дечно-сосудистую и общую летальность.

Липиды не растворимы в воде и транспортируются в крови в со­ставе липопротеинов (табл. 48.1).

В сферических частицах липопротеинов неполярные липиды -эфиры холестерина и триглицериды образуют гидрофобное ядро, моно­слой полярных липидов -холестерина и фосфолипидов совместно с амфипатическими белками -аполипопротеинами располагается на поверхности. Аполипопротеины придают липопротеинам стабильность, выполняют функцию лигандов клеточных рецепторов, определяют ме­таболическую судьбу липопротеинов.

Липопротеины участвуют в транспорте липидов пищи (экзогенный путь) и липидов, синтезированных в организме (эндогенный путь).

Экзогенный путь -всасывание липидов пищи в тонком кишечнике с помощью хиломикронов. Они синтезируются в энтероцитах, состоят из пищевых триглицеридов в комплексе с фосфолипидами и аполи­попротеинами, поступают в периферическое системное кровообра-

Медленный пре- Р

Примечание: ЛПОНП —Липопротеины очень низкой плотности, ЛПНП —липопротеины низкой плотности, ЛПВП —липопротеины высокой плотности.

щение через лимфатический грудной проток. В крови триглицериды хиломикронов подвергаются липолизу под влиянием фермента эндо­телия сосудов -липопротеиновой липазы. Хиломикроны с истощен­ным содержанием триглицеридов становятся обломками хиломикро­нов(remnant).

Эндогенная система включает липопротеины очень низкой плот­ности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности, липопроте­ины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП).

ЛПОНП синтезируются в печени. Они обогащены триглицеридами, содержат также холестерин и аполипопротеины. Для секреции ЛПОНП из гепатоцитов в кровь необходим апо В-100, затем в крови присое­диняются апоЕ и апоC-II/C-III. Триглицериды ЛПОНП гидролизуются эндотелиальной липопротеиновой липазой (ее активатор -апо С-//). Жирные кислоты триглицеридов используются для ресинтеза жира в жировой ткани или окисляются в скелетных мышцах. Часть ЛПОНП превращается в ЛПНП через стадию липопротеинов промежуточной плотности.

ЛПНП, содержащие эфиры холестерина и аполипопротеины, пе­реносят холестерин от печени к периферическим тканям. Клетки, ис­пытывающие потребность в холестерине, поглощают ЛПНП с помо­щью рецепторов для апо В-100. Период полуэлиминации ЛПНП со­ставляет около 2дней, их удаление из крови в печень происходит по рецепторному пути. Больные семейной гомозиготной гиперхолесте-ринемией, у которых отсутствуют рецепторы для апоВ-100, не реаги­руют на диетические и лекарственные воздействия, направленные на снижение концентрации холестерина.

Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) образуются в печени и кишечнике. Они содержат ядро из эфиров холестерина и фосфолипидный диск с аполипопротеинами A-I иA-II. ЛПВП переносят холес­терин из периферических тканей и из других липопротеинов в печень для последующего катаболизма. Фермент плазмы крови лецитин-хо­лестерин ацилтрансфераза эстерифицирует холестерин и направляет его в ядро ЛПВП, освобождая на поверхности частиц место для новых молекул липида. ЛПВП защищают ЛПНП от перекисного окисления, тормозят их захват макрофагами стенки артерий.

Липопротеин (а) состоит из одной частицы ЛПНП и молекулы гли-копротеина -апо (а). Последний представляет собой мутантную фор­му плазминогена.

Таким образом, липопротеины крови можно разделить на 3группы

в зависимости от атерогенных свойств:

• Атерогенные липопротеины -обломки хиломикронов. липопротеи­ны промежуточной плотности. ЛПНП и липопротеин (а);

• Неатерогенные липопротеины -хиломикроны и ЛПОНП;

• Антиатерогенные липопротеины -ЛПВП.

В ЛПОНП находится 10-15%холестерина сыворотки крови, в ЛПНП - 60-70%.в ЛПВП - 20-30%.Уровень холестерина в ЛПНП оце­нивают как более надежный показатель риска ишемической болезни сердца, чем содержание общего холестерина в крови. Напротив, по­вышение холестерина в ЛПВП на 1мг/дл уменьшает риск развития ишемической болезни сердца на 2-3%.Если содержание холестери­на ЛПВП составляет 60мг/дл и выше, атерогенный эффект других фракций липопротеинов нейтрализуется.

Гиперхолестеринемии классифицируют на первичные, или генети­чески обусловленные и вторичные (табл. 48.2, 48.3).

Ключевое звено в развитии атеросклеротической фиброзной бляш­ки -накопление пенистых макрофагов, переполненных холестерином. Источником холестерина являются модифицированные ЛПНП. Струк­тура этих липопротеинов нарушается в результате перекисного окис­ления или связывания с аутоантителами. Гибель пенистых макрофа­гов сопровождается излиянием холестерина и оксистеринов в интиму артерий. Затем возникает пролиферация эндотелия, лимфоцитов.

Вторичные (приобретенные) Гиперхолестеринемии

Примечание: Т -повышение; i -снижение; ТГ-триглицериды; ХС -холестерин;

ЛПОНП -липопротеины очень низкой плотности; ЛПНП -липопротеины низкой плотности; ЛПВП -липопротеины высокой плотности; липопротеин Х -аномальный липопротеин, обогащенный холестерином.

макрофагов, гладких мышц и фибробластов, направленная на изоля­цию холестериновых очагов. В атерогенезе участвуют цитокины, фак­торы роста и молекулы адгезии -интерлейкины-1, 2, 6и 8,фактор некроза опухолей-?, интерферон-?, гранулоцитарно-моноцитарный и моноцитарный колониестимулирующие факторы, эндотелиальный и тромбоцитарный факторы роста, фактор роста фибробластов, эндотелин-1, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1.

Цели современной гиполипидемичекой терапии —нормализация повышенного уровня атерогенного холестерина ЛПНП, коррекция гипертриглицеридемии и увеличение содержания холестерина в анти-атерогенных ЛПВП.

Применяют следующие классы гиполипидемических средств:

• Статины -ингибиторы редуктазы З-гидрокси-3-метилглутарил-ко-энзима Л;

• Секвестранты желчных кислот;

Статины в настоящее время приобрели основное значение среди гиполипидемических средств. Первый препарат -мевастатин (ориги­нальное название -компактин) был выделенEndoв 1976г. из культу­ры грибовPenidlliumcitricum иPenicilliumbrevicompactum. Ловаста-тин -продукт жизнедеятельности грибовAspergillusterreus иMonascusruber. Остальные статины имеют синтетическое происхождение. Ха­рактеристика статинов представлена в таблице 48.4.

Механизм действия статинов

Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами-лактонами. В печени их лактоновое кольцо гидролизуется в активную оксикисло-ту. Аторвастатин, правастатин, флувастатин и церивастатин содержат оксикислоту в нативной молекуле.

Оксикислота в боковой цепи придает статинам и их активным ме-таболитам стереоструктурное сходство с З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимом А (ГМГ-КоА). Статины по конкурентному принципу блоки­руют НАДФ-Н-зависимую редуктазу ГМГ-КоЛ -фермент, катализиру­ющий превращение ГМГ-КоЛ в предшественник холестерина -мева-лоновую кислоту.

Таким образом, статины, снижая синтез холестерина в печени и слизистой оболочке кишечника, вызывают накопление предшествен­ников холестерина. В других тканях статины создают очень низкую концентрацию и не ингибируют редуктазу ГМГ-КоЛ. поэтому продук­ция холестерина компенсаторно возрастает.

Гены. кодирующие синтез рецепторов для апо В-100, имеют сте-роидзависимые элементы. При уменьшении содержания холестерина в печени происходит экспрессия генов. Повышается синтез рецепто­ров, участвующих в захвате из крови апо 8-^00-содержащих липопро-теинов -ЛПНП и их предшественников (ЛПОНП, липопротеины про­межуточной плотности). В биоптатах печени пациентов, подвергнутых холецистэктомии и до операции леченных правастатином, активность рецепторов для апоВ'100 увеличивалась почти вдвое.

Статины через 2-4недели курсового приема уменьшают в крови количество холестерина в ЛПНП и липопротеинах промежуточной плот­ности на 25-45%.триглицеридов в ЛПОНП -на 10-30%.повышают содержание холестерина в ЛПВП на 8-10%(табл. 48.5).Статины (за исключением аторвастатина) не изменяют уровень ЛПНП у больных семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, когда отсутствуют рецепторы для апоВ-100. После трансплантации печени этим паци­ентам лечебное влияние статинов возобновляется.

Статины оказывают противовоспалительное действие, стабилизи­руют атеросклеротические бляшки, подавляют тромбообразование, стимулируют продукцию окиси азота в эндотелии NOуменьшает миг­рацию пенистых макрофагов в субэндотелиальное постранство, обра­зование свободных радикалов кислорода, пролиферацию гладкомышечных клеток, предохраняет ЛПНП от окисления).

Статины полностью всасываются из кишечника, но подвергаются пресистемной элиминации, что значительно снижает биодоступность. Аторвастатин и церивастатин при участии цитохрома Р-450 преобра­зуются в активные метаболиты. Статины экскретируются с мочой и желчью.

Статины назначают для терапии гетерозиготной гиперлипидемии 11А-11В фенотипов, не снижающейся на фоне безхолестериновой дие­ты. Их применение на 42-51%уменьшало летальность от сердечно­сосудистых заболеваний. Аторвастатин, кроме того, показан больным диабетической дислипидемией. Появились сообщения об успешном лечении аторвастатином пациентов с гомозиготной гиперхолестери-немией.

Статины хорошо переносятся больными при длительной терапии. Только у 1%больных они оказывают гепатотоксическое влияние с дозозависимым ростом в крови активности трансаминаз (необходим кон­троль за функцией печени). У 0.1%пациентов, леченных статинами, развивается миопатия (слабость, повышение активности креатинфосфокиназы в крови), в тяжелых случаях возникают рабдомиолиз и по­чечная недостаточность. Реже других статинов миопатию вызывают аторвастатин и церивастатин. Риск появления миопатии возрастает при сочетании статинов с фибратами, кислотой никотиновой, циклос-порином и эритромицином.

Липофильные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер, -ловастатин и симвастатин могут вызывать бессонницу.

Другие побочные эффекты -диспептические расстройства, аллер­гические реакции, экзема (при терапии симвастатином), ревматичес­кая полимиалгия, васкулиты. тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия. В экспериментах на животных статины вызывают катаракту, оказывают тератогенное и канцерогенное влияние.

Статины противопоказаны при беременности, приеме иммунодепрессантов, активных заболеваниях печени, печеночной недостаточно­сти, индивидуальной непереносимости. Препараты с осторожностью назначают больным алкоголизмом, мышечной гипотонией, инфекци­онной патологией, эпилепсией, при травмах и необходимости прове­дения больших операций.

СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ

Секвестранты желчных кислот, первоначально предложенные для устранения кожного зуда при обструктивных заболеваниях печени, представляют собой гидрохлориды анионообменных смол:

Колестирамин -основание, сополимер стирола и дивинилбензо-ла. содержит четвертичные аммонийные группы. Колестипол -сопо­лимер диэтилентриамина и 1-хлоро-2.3-эпоксипропана с вторичными и третичными аммонийными группами. Оба препарата не растворимы в воде, но чрезвычайно гигроскопичны.

Механизм действия секвестрангов желчных кислот

Секвестранты связывают желчные кислоты в тонком кишечнике, за­меняя свои анионы хлора на анионы желчных кислот. Прерывают эн-терогепатическую циркуляцию желчных кислот (как известно. 97%их количества участвует в энтерогепатической циркуляции).

Интенсивная экскреция желчных кислот сопровождается метабо­лическими изменениями в печени:

• Увеличивается преобразование холестерина в желчные кислоты;

• Возрастает количество рецепторов ЛПНП;

• Происходит компенсаторная индукция редуктазы ГМГ-КоД с усиле­нием синтеза холестерина;

• Повышаются продукция триглицеридов и выведение их в кровь в со­ставе ЛПОНП.

Секвестранты желчных кислот уменьшают содержание холестери­на в ЛПНП на 10-35%с максимальным эффектом через 2недели те­рапии, увеличивают количество холестерина в ЛПВП на 5%.На фоне лечения концентрация триглицеридов вначале умеренно возрастает. но через несколько недель возвращается к норме (табл. 48.5).

При комбинированном применении секвестрантов со статинами уровень холестерина в ЛПНП падает дополнительно на 20-25%.при сочетании с кислотой никотиновой этот показатель уменьшается на40-60%.

Секвестранты желчных кислот облегчают кожный зуд при желтухе. устраняют диарею, вызываемую избытком желчных кислот при луче­вой терапии, резекции подвздошной кишки, болезни Крона.

Препараты как смолы не всасываются в кровь из кишечника и не оказывают резорбтивное действие.

Секвестранты желчных кислот назначают при гиперлипидемии фе­нотипов НА иИВ, рефракторной к диетическим мероприятиям в тече­ние нескольких месяцев, а также для ликвидации кожного зуда у боль­ных с частичной обструкцией желчевыводящего протока. Эти гиполи-пидемические средства снижали летальность от ишемической болез­ни сердца на 24%,частоту нефатальных инфарктов миокарда -на 19%.

Препараты в форме порошка (колестирамин) и гранул (колестипол) принимают внутрь либо после разведения в воде или соке, либо вместе с сочными фруктами.Секвестранты желчных кислот не эффективны при очень высоком уровне холестерина в крови, семейной гомозиготной дисбеталипопротеинемии, когда у больных не функционируют рецепторы ЛПНП (фе­нотип III), а также при полной обструкции желчевыводящего протока.

Побочное действие секвестрантов желчных кислот -запор, пептическая язва, метеоризм, изжога, рвота, икота, стеаторея (повышенное содержание нейтрального жира в кале), гипертрансаминаземия, об­разование камней в желчевыводящих путях, холецистит, гиповитами­нозК с кровотечением, гиперхлоремический ацидоз, головная боль, головокружение, увеит.

Секвестранты желчных кислот адсорбируют в просвете кишечника многие лекарственные средства, принятые внутрь (другие препараты назначают за 1час до или через 4часа после приема секвестрантов);

нарушают всасывание в кровь жирорастворимых витаминов Д. D.Е иК.

Секвестранты желчных кислот противопоказаны при высокой ги-пертриглицеридемии и индивидуальной непереносимости.

КИСЛОТУ НИКОТИНОВУЮ (НИАЦИН) применяют как гиполипидемическое средство с 1955г. Она представляет собой пиридин-3-карбоновую кислоту -водорастворимый витамин В₆ или РР, участвующий в синтезе никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамидаде-ниндинуклеотидфосфата (НАДФ). Никотинамид лишен гиполипидемического эффекта.

Механизм действия кислоты никотиновой

Кислота никотиновая в большой дозе оказывает многообразное влияние на обмен липидов:

• Ингибирует липолиз в жировой ткани, что ограничивает доставку сво­бодных жирных кислот в печень, в итоге тормозит печеночный син­тез триглицеридов и ЛПОНП;

• Увеличивает расщепление ЛПОНП в крови как активатор липопроте-иновой липазы;

• Снижает содержание в крови ЛПНП, истощая их предшественники -ЛПОНП;

• Повышает уровень ЛПВП, задерживая элиминацию аполипопротеи-

на A-I по рецепторному пути в печени.

Кислота никотиновая в дозах 3-6г/день уменьшает количество хо­лестерина в ЛПНП на 15-25%через 3-5недель терапии, снижает уро­вень триглицеридов в ЛПОНП на 20-80%спустя 1-4дня, повышает содержание холестерина в ЛПВП на 10-20%,предотвращает появле­ние липопротеина (а) (табл. 48.5).

В сочетании с секвестрантами желчных кислот кислота никотино­вая снижает содержание холестерина в ЛПНП на 40-60%,комбинация кислоты никотиновой в малой дозе (2г/день), статинов и секвестран­тов желчных кислот уменьшает данный показатель на 70%.

Кислота никотиновая хорошо всасывается из кишечника, 20%ее дозы связано с белками плазмы. Выводится в неизмененном виде поч­ками с периодом полуэлиминации 45минут. Кумуляция кислоты нико­тиновой возникает при почечной недостаточности и у людей пожилого возраста.

Кислоту никотиновую назначают при гиперхолестеринемии в соче­тании с гипертриглицеридемией (фенотип ИВ) и изолированной ги-пертриглицеридемии. Больные субъективно лучше переносят кислоту никотиновую в лекарственных формах с пролонгированным действи­ем -НИКОБИД ТЕМПУЛЕС (микрокапсулированные таблетки с быст­рым и медленным высвобождением). СЛОНИАЦИН (соединение кис­лоты никотиновой с полигелем), ЭНДУРАЦИН (матрицы из тропичес­кого воска, содержащие кислоту никотиновую).

Препараты кислоты никотиновой снижали летальность от ишеми-ческой болезни сердца на 12%и общую летальность -на 11%.

Только 54%больных переносят кислоту никотиновую в дозе боль­ше 4,5г/день, так как она вызывает побочные реакции -преходящие гиперемию и зуд на лице и в верхней половине тела вследствие осво­бождения сосудорасширяющих простагландинов (у 70-80%пациентов), головную боль, аритмию (в том числе мерцательную), затуманенное зрение, сухость кожи, гиперпигментацию, гастроинтестинальные про­блемы, гипергликемию, рост в крови концентрации мочевой кислоты с обострением подагры. Опасным побочным эффектом является пора­жение печени (рост активности трансаминаз, желтуха, печеночная не­достаточность). Гепатотоксичность значительно выражена у кислоты никотиновой в лекарственных формах длительного действия. Изредка после приема кислоты никотиновой развивается ортостатический кол­лапс.

Кислота никотиновая противопоказана при кровотечении в анам­незе, тяжелой артериальной гипертензии, пептической язве желудка, сахарном диабете, подагре, заболеваниях печени, индивидуальной не­переносимости, беременности и кормлении грудным молоком.

Представителем этого класса гиполипидемических средств является липо-фильный антиоксидант ПРОБУКОЛ (ЛИПОМАЛ, ЛОРЕЛКО, ЛУРСЕЛЛ) -третич­ный бутилокситолуол. В его симметричной молекуле 2фрагмента соединены мостикомS -С -S.

Механизм действия пробукола:

• Изменяет структуру ЛПНП таким образом, что облегчается их печеночная эли­минация без участия рецепторов для аполипопротеина В-100 (эффективен у больных гомозиготной гиперхолестеринемией);

• Снижает содержание холестерина в ЛПВП. нарушая синтез аполипопротеина A-I, стимулирует превращение ЛПВП в другие липопротеины, более доступ­ные для элиминации в печени;

• Активирует поступление свободного холестерина в печень независимо от ли-попротеинов;

• Оказывает противоатеросклеротическое влияние, не связанное с гиполипиде-мическим эффектом, -как антиоксидант противодействует преобразова­нию макрофагов в нагруженные перекисно-модифицированными липидами пенистые клетки.

Пробукол уменьшает содержание холестерина в ЛПНП на 8-15%,в ЛПВП -на 25-30%(табл. 48.5).Последний эффект рассматривают как нежелательный (ЛПВП играют роль эндогенного противоатеросклеротического фактора). Гипо-холестеринемическое влияние пробукола развивается через 2-3месяца курсо­вого приема и сохраняется полгода после отмены.

При совместном применении пробукола с секвестрантами желчных кислот уровень холестерина в ЛПНП уменьшается дополнительно на 10%.При комби­нации с ловастатином содержание холестерина в ЛПНП остается таким же, как при действии одного пробукола. однако в составе ЛПВП падает дополнительно на 25-30%.Фибраты потенцируют вызываемое пробуколом уменьшение содер­жания ЛПВП в крови.

Биодоступность пробукола при приеме внутрь составляет всего 2-8%.В крови 95%его молекул связано с липопротеинами. Препарат выводится в неиз­мененном виде с желчью (период полуэлиминации - 12часов и более), в жиро­вой ткани может депонироваться в течение 6месяцев.

Пробукол применяют как гипохолестеринемическое средство второго ряда при неэффективности других препаратов, если ожидаемый у больного гипохолестеринемический эффект превышает риск неблагоприятного действия на уро­вень ЛПВП.

Побочные эффекты пробукола -диспепсия, головная боль, головокруже­ние, бессонница, гематологические проблемы. Эти нарушения возникают у 10% больных. Серьезную опасность представляет удлинение интервала 07"на ЭКГ, что может вызывать желудочковую тахикардию(torsades de pointes) и фибрилляцию желудочков. Описаны случаи внезапной смерти вследствие аритмогенно-го действия пробукола. Его недопустимо применять совместно с лекарственны­ми препаратами, удлиняющими интервал ОТ, -противоаритмическими сред­ствами (включая?-адреноблокаторы), нейролептиками группы фенотиазина, трициклическими антидепрессантами, сердечными гликозидами.

Пробукол противопоказан при питании жирной пищей, ишемической болез­ни сердца (особенно остром инфаркте миокарда), аритмии, брадикардии, удли­нении интервала ОТ", нарушении атриовентрикулярной проводимости, гипокалиемии, гипомагниемии, первичном билиарном циррозе печени, воспалительных процессах. Препарат не назначают женщинам в период беременности и кормле­ния грудным молоком, а также детям.

Первый препарат группы производных фиброевой (п-хлорфенок-сиизомасляной) кислоты -клофибрат. В 1967г. он был рекомендован в США в качестве гиполипидемического средства. В настоящее время клофибрат из медицинской практики исключен, так как он повышает частоту образования холестериновых желчных камней и при длитель­ном приеме увеличивает летальность от несердечных заболеваний, в частности от онкологической патологии.

В современной кардиологии используют:

• БЕЗАФИБРАТ (БЕЗАЛИП. БЕЗАМИДИН)

• ФЕНОФИБРАТ (ГРОФИБРАТ. ЛИПАНТИЛ, НОФИБАЛ)

Механизм действия фибратов

Фибраты оказывают гиполипидемическое действие через 2-4не­дели курсового приема, так как снижают содержание триглицеридов в ЛПОНП и увеличивают количество холестерина в ЛПВП. Препараты этой группы

• Активируют липопротеиновую липазу, подавляя синтез в печени ин-' гибитора данного фермента -аполипопротеинаC-III, в итоге ус­коряют гидролиз триглицеридов в ЛПОНП и превращение после­дних в липопротеины промежуточной плотности;

• Тормозят образование триглицеридов в печени, уменьшая экстрак­цию жирных кислот из крови и их синтез, а также стимулируют окис­ление жирных кислот в пероксисомах;

• Повышают поступление холестерина и триглицеридов в антиатерогенные ЛПВП (появляются ЛПВП, обогащенные триглицеридами), улучшают синтез аполипопротеина A-I для ЛПВП. Фибраты неоднозначно изменяют содержание ЛПНП, что обуслов­лено вариабельной судьбой липопротеинов промежуточной плотнос­ти у различных пациентов -возможны как ускоренная деградация ли­попротеинов промежуточной плотности в печени, так и интенсивное их превращение в ЛПНП.

Гемфиброзил активирует фибринолиз, обладает антиагрегантными свойства­ми, тормозит синтез фактора VIIсвертывания крови (проконвертин, аутопро-тромбин I);безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат снижают количество фиб­риногена в крови, гемфиброзил и безафибрат нормализуют концентрацию глю­козы у больных сахарным диабетом.

Фибраты обладают высокой биодоступностью (> 90%)при приеме внутрь, создают максимальную концентрацию в крови через 2-4часа, в значительной степени связываются с альбуминами. Глюкурониды фибратов выводятся с мо­чой (60-90%).Период полуэлиминации гемфиброзила - 1,5часа, фенофибрата- 20часов, ципрофибрата - 80часов. Эти препараты кумулируют при заболева­ниях печени, почек и у пожилых людей.

Фибраты применяют для лечения гипертриглицеридемии, когда от­сутствует эффект от диетических мероприятий и повышен риск разви­тия панкреатита (фенотипы IV и V). Они показаны также при гиперлипидемияхНА и ///фенотипов.

Побочные эффекты фибратов наблюдаются у 5-10%пациентов. Нарушается функция печени, возникают диспептические расстройства, миалгия, миозит, рабдомиолиз (риск поражения скелетных мышц воз­растает при комбинированном применении со статинами), головная боль. головокружение, затуманенное зрение, катаракта, почечная не­достаточность, анемия, выпадение волос, импотенция. В эксперимен­тах на крысах гемфиброзил повышал частоту развития доброкачествен­ных и злокачественных опухолей. Фибраты потенцируют действие ан­тикоагулянтов непрямого действия, вытесняя их из связи с белками крови.

Фибраты противопоказаны при заболеваниях печени, почек, ука­заниях в анамнезе на калькулезный холецистит, алкоголизме, индиви­дуальной непереносимости, беременности и кормлении грудным мо­локом. Их не назначают детям.